Neue Ziele in der Migräneforschung: Was kommt nach GCRP? 

Die CGRP-Therapien haben die Migränebehandlung revolutioniert – doch sie wirken nicht bei allen. Jetzt rücken neue Zielmoleküle in den Fokus der Forschung: PACAP, Ionenkanäle und genetische Marker könnten die nächste Generation von Medikamenten ermöglichen.  

Die Entwicklung von Therapien gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) hat zu einem Boom in der Migräneforschung geführt. Doch während diese Behandlungen für viele Betroffene bahnbrechend waren, zeigten andere kaum therapeutische Wirkung. Die Wissenschaft sucht daher nach weiteren Ansatzpunkten.

PACAP – ein vielversprechender Kandidat

Die nächste grosse Entwicklung könnte eine Präventivtherapie sein, die auf PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) abzielt. Wie CGRP ist PACAP ein Peptid, das am Migräneprozess beteiligt ist – doch es unterscheidet sich in wichtigen Punkten.

PACAP kommt häufiger als CGRP im Hypothalamus vor, der Teile des parasympathischen Nervensystems steuert. Anders als CGRP wird es stark im Ganglion sphenopalatinum exprimiert – ein Hinweis auf einen anderen Hotspot für Migräneattacken. Zudem scheint PACAP bei Prodromen, den Vorboten eines Anfalls, eine wichtigere Rolle zu spielen als CGRP.

Die Hypothese: Wenn CGRP bei manchen Menschen der Hauptverursacher von Migräne ist, könnte PACAP bei anderen die entscheidende Rolle spielen. Erste klinische Studien mit PACAP-Antikörpern laufen bereits.

Weitere Ansatzpunkte der Forschung

PACAP ist nicht das einzige Ziel. Forscher untersuchen mehrere vielversprechende Ansatzpunkte:
• Opioidrezeptoren, die Schmerzen ohne die Risiken herkömmlicher Opioide lindern könnten
• Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und weitere mit CGRP verwandte Neuropeptide
• TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential) auf Zellmembranen
• Kaliumkanäle, die die elektrische Aktivität zwischen Zellen beeinflussen

Genetik liefert neue Erkenntnisse

Experten gehen davon aus, dass die meisten Migräneformen polygenetische Erkrankungen sind – also mehrere Gene beteiligt sind. Mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) können Forscher heute die genetischen Daten von Hunderttausenden Menschen gleichzeitig vergleichen.

Die jüngste GWAS zu Migräne von 2022 identifizierte etwa 180 genetische Loci, die mit der Erkrankung in Verbindung stehen. Darunter waren 86 Loci, die in früheren Studien noch nicht entdeckt worden waren. Diese Erkenntnisse helfen, vielversprechende Behandlungsziele zu identifizieren und Muster zu erkennen, die zu wirksameren Therapien führen können.

Die unterschiedlichen Reaktionen auf CGRP-Therapien zeigen: Bei manchen Betroffenen spielen andere Substanzen im Gehirn eine grössere Rolle. Die Forschung an neuen Zielmolekülen gibt Anlass zur Hoffnung, dass künftig mehr Migränepatienten von spezifischen Behandlungen profitieren können.

Quellen
• Meglio M. Phase 2 PROCEED Trial of PACAP-Targeting Antibody Lu AG09222 in Migraine Announced. Neurology Live. March 2024.
• Silvestro M et al. Migraine Treatment: Towards New Pharmacological Targets. International Journal of Molecular Sciences. July 2023.
• Genome-Wide Association Studies (GWAS). National Human Genome Research Institute. April 2024.
• Grangeon L et al. Genetics of Migraine: Where Are We Now? The Journal of Headache and Pain. February 2023.